颅内双导管多轮注射CAR-T细胞治疗神经胶质瘤

 现年46岁的Cecilia Barron是美国Costco 超市的一名蛋糕裱花师，2007年她被诊断患有脑部少突神经胶质瘤，自此的十余年内其进行了数次化疗、放疗及手术治疗，但肿瘤一直与她如影随形，每每复发时Cecilia总是苦笑着说：“小不点又回来了”。

2018年4月，Cecilia的少突神经胶质瘤发生了恶化，已由2级进展到了3级，肿瘤大小与位置都是致命的。但勇敢的 Cecilia求生欲望非常强烈，她常对周围人讲到：“在生命结束之前，我愿意尝试一切方式来挽救自己”。于是在主治医师的帮助下，Cecilia来到了洛杉矶的希望之城(City of Hope)癌症研究中心，参加了嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）治疗神经胶质瘤的临床试验项目。

在希望之城Behnam Badie医师的检查与评估下，发现Cecilia满足入组标准，可以将其纳入临床试验中去，于是将其体内的T细胞提取分离后，在其细胞膜表面嵌合能够准确识别肿瘤细胞的受体（即为CAR），并通过细胞培养技术使其在体外快速扩增，在经过严格的质量控制后，这些细胞将重新回输Cecilia的体内，从而发挥特异性杀伤肿瘤细胞的作用。

两周后，当护士拿着装着CAR-T细胞悬液的无菌小瓶和注射器来到Cecilia面前时，她还在感叹：“原来这种治疗用的不是手术刀，而是针头”。护士让她舒服的靠在病床上，并将CAR-T细胞分别注入两个预先置入Cecilia脑内的导管中（病灶双导管多轮注射）——其中一部分CAR-T细胞将直接输注到脑室的脑脊液中；另一部分输注到刚刚手术切除肿瘤的脑室内。

Cecilia Barron 正在进行CAR-T的病灶双导管多轮注射

2018年9月，在接受 CAR-T 多次局部输注治疗的5个月后，Cecilia的PET-CT及MRI扫描显示，那些顽固的“小不点”并没有复发和转移的迹象，且其自身感觉也较为良好，并没有出现严重的不良反应，她已经安全的度过了危险期。在Cecilia出院时，其精神状态与外表与正常人无异，谁也想象不到她是在鬼门关游走了十余年的神经胶质瘤患者，这时她头部安置导管时留下的微小伤疤已经完全痊愈，于是Cecilia挽起头发，与提供先进CAR-T靶向治疗的希望之城合影留念。

时至今日，CAR-T治疗白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤的疗效已被业内认可，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了两种CAR-T药物——tisagenlecleucel (Kymriah)和axicabtagene ciloleucel (Yescarta)上市，但这种疗法在实体肿瘤的治疗方面尚未取得很大的成功，其中的主要原因并不是CAR-T对实体肿瘤的特异性杀伤作用较弱——CAR-T细胞与肿瘤细胞的体外共培养实验中均可出现显著的杀伤作用，而问题主要是出在CAR-T的回输递送过程中。在对血液肿瘤的治疗中，可通过外周血管回输递送CAR-T，其可通过血液循环寻找、特异性结合并杀伤肿瘤细胞；但在对实体肿瘤的治疗中，CAR-T无法有效的与肿瘤细胞直接相遇，因此其杀伤效率显著降低。

近年来，为了攻克此治疗瓶颈，局部递送CAR-T细胞已成为一种非常简单、有效的解决方案。如纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的 Prasad Adusumilli 是第一个在胸腔内直接回输递送CAR-T治疗肺癌的研究者，他的研究团队发现局部递送CAR-T对实体肿瘤的杀伤效果远远比静脉输注有效，且CAR-T在肿瘤周围的停留时间也更长，基于此Prasad的团队开展了众多局部递送CAR-T治疗肺癌、肺部内膜癌、乳腺癌的临床试验。

为了减少CAR-T在杀伤肿瘤细胞过程中所产生的CRS、CRES等不良反应，局部递送CAR-T治疗实体瘤的过程中常常采用多轮注射，且西雅图儿童医院研究所的儿科神经科学家 Nicholas Vitanza表示，多轮注射CAR-T治疗实体瘤的疗效要优于单次注射，单次注射的CAR-T因血液循环等因素，其在实体瘤周围的停留时间短于多轮注射。

从Cecilia Barron的多轮双导管局部注射CAR-T的疗效来看，希望之城对神经胶质瘤的多轮局部注射CAR-T治疗策略是颇为安全、有效的，该研究与纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的 Prasad Adusumilli教授、西雅图儿童医院研究所的Nicholas Vitanza教授的研究结果基本一致，这预示今后在实体肿瘤的治疗中，CAR-T的病灶多轮注射不乏为一种疗效显著的治疗方案。

近年来，肿瘤免疫治疗领域发展迅速、风起云涌，越来越多的新方法、新技术为肿瘤治疗提供了众多选择。为满足临床需求、开拓基因与细胞治疗的新领域，在北京世纪坛医院领导及相关部门的大力支持下，临床基因与细胞工程中心就此成立，并自美国引进了国际上最早从事CAR-T与TCR-T研究、开发的专家与团队，带头人钟晓松教授曾先后在基因与细胞治疗先驱斯隆-凯特琳（MSKCC）Dr. Michel Sadelain实验室和美国癌症研究所(NCI) Dr. Steven A Rosenberg实验室担任研究员和高级研究员，曾参与Yescarta的主要设计工作，是第三代CAR-T的发明人及国际上最早提出与证明用干细胞样记忆T淋巴细胞（Tscm）作为不朽的效应细胞治疗肿瘤和疫苗有效来源的学者，曾担任美国国防部疾病监测中心终身高级研究员、美国癌症研究所高级研究员、美国食品和药物管理局(FDA）常年客座研究员。

自2016年始，临床基因与细胞工程中心承担北京市科学技术委员会的重大脑科学项目：《脑认知与脑科学—多靶向嵌合抗原受体T细胞治疗胶质母细胞瘤技术研究》，目前已完成针对特异性杀伤胶质母细胞瘤的CAR-T细胞的构建，在体外实验及动物实验中均显示出极佳的有效性与安全性。预计近年内将逐步开展临床研究。