胶质瘤的分类及病理诊断（一）

□编译：张福志

介绍

胶质瘤占脑实质内大多数原发肿瘤。术语神经胶质瘤是指具有类似于正常神经胶质细胞（即，星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞）的组织学特征的肿瘤。

世界卫生组织（WHO）I级和II级病变，生物学行为相对较缓慢，通常被称为低级别神经胶质瘤，而进展较快的肿瘤则被称为高级别神经胶质瘤。WHO分类建议避免使用低级别神经胶质瘤一词，因为它将不同类型的肿瘤放在了一起，其中每一型都具有不同的生物学特性，以及预后和治疗方法；例如，在I级和II级神经胶质瘤中，主要区分开弥漫性神经胶质瘤（例如II级弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）和常见的星形胶质细胞瘤（例如I级毛细细胞星形细胞瘤）。

本章节主要回顾胶质瘤的分类和诊断；弥漫性神经胶质瘤的发病机制将单独描述。（请参阅弥漫性胶质瘤的分子发病机制。）

胶质分类的历史

胶质瘤的分类和分级随着时间的推移而发展，始于1926年，由Bailey和Cushing设计的系统，后来由Kernohan，Ringertz等修改。胶质瘤目前的分类基于世界卫生组织（WHO）的《WHO中枢神经系统肿瘤分类》，该分类于1979年首次发布，此后经过四次修订，最近一次是在2016年。

截至2016年版的WHO分类，神经胶质瘤不仅根据组织病理学特征而且还基于分子参数进行分类。形态结合分子特征进行分类，最明显地影响了星形细胞和少突胶质细胞瘤的分类，主要是：根据生长方式、生物学行为以及异柠檬酸脱氢酶基因（IDH）遗传状况，目前被归为弥散性神经胶质瘤。甲基化谱系的分析是评估脑肿瘤表观遗传学状况的一个有力方法，可结合组织学和标准遗传学方法，对脑肿瘤进行分类，在将来有可能更加完善脑肿瘤的分类。

关键的分子诊断检查

DH1/IDH2突变——异柠檬酸脱氢酶1型(IDH1)和2型(IDH2)的突变，是世界卫生组织(世卫组织)大多数II级和III级弥漫性星形胶质细胞和少突胶质细胞肿瘤的特征，与IDH野生型肿瘤相比，其预后较好。

对于所有弥散性神经胶质瘤标本，都应对IDH1（R132）最常见的突变形式进行免疫组织化学染色，以进行诊断。这种检测也可以帮助区分浸润性星形细胞瘤细胞和活检标本中的反应性胶质增生。

使用该抗体无法鉴别IDH1和所有IDH2突变中非典型的突变，但可以使用DNA测序方法进行检测。这些少见的非典型突变约占II和III级弥漫性星形细胞和少突胶质细胞瘤IDH突变的10％至20％，并且与IDH1 R132突变一样，主要发现于55岁以下的患者中。非典型IDH突变在少突胶质细胞瘤和成人脑干神经胶质瘤中可能更常见。

如果突变IDH1 R132H的免疫组化结果为阴性，则对于II级和III级弥漫性神经胶质瘤患者和年轻的胶质母细胞瘤患者（<55岁），应优先进行IDH1（密码子132）和IDH2（密码子172）的测序。IDH突变型和IDH野生型之间的区别对于综合诊断至关重要。当无法进行此类检测时，必须给出未另作规定（NOS）的诊断。

IDH中的突变导致R（-）-2-羟基戊二酸（2HG）的积累，可以通过磁共振成像光谱学（MRS）进行检测，并且可能在胶质瘤的形成和表观遗传调控失调中起关键作用。

1p/19q编码缺失 – 由于1号和19号染色体之间的异位失衡而导致的1p和19q的全臂缺失是少突胶质细胞瘤的定义特征，也是弥漫性神经胶质瘤患者具有良好治疗反应和生存的有力预测因素 。应该对所有具有少突胶质细胞分化的肿瘤进行1p/19q编码状态的检测，但是对于有明显TP53或ATRX突变证据的星形细胞IDH突变的肿瘤则不必进行检测。目前大多数诊断实验室使用荧光原位杂交法(FISH)评估1p/19q 状态，因为这项技术提供了染色体损失、多体和瘤内变异的信息，但是 FISH 在部分1p 和/或19q 缺失的的情况下有可能出现假阳性结果

IDH 基因突变1p和19q 的全臂缺失相关。因此，在没有IDH 突变的情况下检测1p/19q 全臂缺失(通过 FISH 等技术)(如果 IDH1和 IDH2的测序结果为阴性，IDH1 R132的免疫组织化学为阴性，则 IDH1和 IDH2的测序结果证实)应该重新考虑部分或不完全缺失的诊断，这与IDH-野生型高级别星形细胞瘤的某些亚型和更具侵袭性的临床病程有关。

ATRX 突变-染色质调节基因突变，即 α 地中海贫血/智力低下综合征 x 连锁(ATRX) ，在弥漫性星形胶质细胞瘤中较为常见。ATRX 突变与 IDH1/2和 TP53突变密切相关，与1p/19q 全臂缺失相互排斥(图1)。ATRX 表达的免疫组织化学染色对确认弥漫性星形细胞肿瘤有诊断价值，ATRX 核染色缺失表明存在 ATRX 突变。

TP53突变- 大多数IDH突变型星形细胞瘤中存在TP53基因的错义突变，突变型 p53的强核染色在这些肿瘤中很常见。然而，突变型 p53的免疫阳性对 TP53突变并不完全敏感或特异，ATRX 表达缺失可能是星形细胞分化更可靠的标志。

H3 K27M突变-在任一H3 K27M 突变在脑桥弥漫性胶质瘤和其他中线部位(如丘脑、脊髓)多见，多见于儿童。H3F3A (编码组蛋白 H3.3变异的两个基因之一)或HIST1H3B/C (编码组蛋白 H3.1变异)存在突变。

H3F3A K27M突变可以通过使用突变特异性抗体的免疫组织化学检测出来，这种抗体应该用于儿童和成人的脊髓、脑干和丘脑的弥漫性胶质瘤的研究。H3F3A突变大约是HIST1H3B/C突变的三倍，HIST1H3B/C突变可以通过测序检测到。这些突变也存在于一些儿童胶质母细胞瘤中，并导致较差的预后。

BRAF 的改变ー BRAF的改变是胶质瘤特定亚群的特征：

●KIAA1549-BRAF 融合-7q34染色体的串联重复导致 BRAF 和 KIAA1549基因的融合在60% 至80% 的散发毛细胞星形细胞瘤中观察到。许多实验室使用 FISH 探针在7q34处证明基因重复，并以此作为 KIAA1549-BRAF 融合的证据。逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)或免疫组织化学也可以使用，但由于涉及复制的 KIAA1549和 BRAF 基因外显子的大量不同组合，使之变得困难。

●BRAF V600E 突变-BRAF基因 V600E 点突变存在于多种胶质瘤亚型中，包括大约三分之二的多形性黄色星形细胞瘤、20% 的神经节胶质瘤和10% 的毛细胞星形细胞瘤。偶尔弥漫性胶质瘤也可能有 BRAF V600E 突变。一种特异性抗体可以通过免疫组织化学检测 BRAFV600E突变，也可以通过测序检测到。在儿童低级别胶质瘤中，BRAF V600E 提供了治疗后复发风险评估，特别是与 CDKN2A 缺失的联合治疗。

RELA 融合ー C11orf95基因和 RELA 基因的融合，发生在大约70% 的儿童幕上室管膜瘤，而 RELA 融合阳性室管膜瘤是截至2016年世界卫生组织分类方案的一个独特实体。

A C11orf95-RELA融合基因最常使用带有分离探针的间期FISH检测。免疫组织化学检测L1CAM的表达也与幕上室管膜瘤中RELA融合的存在密切相关。

组织病理学和分子分类

胶质瘤分类最主要的仍然是形态学，借助免疫组织化学、分子遗传学检测，很少使用电子显微镜。以下部分重点介绍了常见神经胶质瘤中重要的组织病理学和最显着的分子发现。2016年世界卫生组织（WHO）分类和国际神经病理学协会-哈勒姆指南[鼓励使用综合和分层诊断，将组织学和多个遗传参数纳入诊断中。

弥漫性星形胶质细胞和少突胶质细胞瘤 —  2016年世卫组织分类系统与星形胶质细胞和少突胶质细胞瘤的前几版相比有很大不同，它们现在是根据异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态以及其他一些关键的分子遗传学改变进行分类的，而不是严格按照组织病理学特征进行分类（表1和算法1）

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世界卫生组织（WHO）弥漫性星形细胞和少突胶质细胞瘤的分类

IDH：异柠檬酸脱氢酶；NOS：没有其他规定。*定义WHO分类实体的更改用星号标记。