胶质瘤诊疗虽遇重重困难，迎难而上终将见曙光——中国医学科学院北京协和医院马文斌教授专访

►马文斌教授

专家简介

中国医学科学院北京协和医院神经外科主任医师、博士研究生导师、神经外科主任

学术任职

中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会原副主任委员

中国胶质瘤协作组第三任组长

中国医师协会神经外科分会委员

中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会常务委员

北京医学会神经外科分会肿瘤学组委员等

专业特长

对恶性胶质瘤/转移瘤的化疗，分子靶向治疗以及预测抗血管靶向药物疗效，耐药复发及基因治疗研究、临床药物试验有较深造诣；在胶质母细胞瘤影像组学与分子病理学表征关联性研究及微创神经外科领域有经验和心得

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作为中国医学科学院北京协和医院神经外科主任、中国胶质瘤协助组第三任组长及中国抗癌协会脑胶质瘤专委会副主任委员，1987年大学毕业后，马文斌教授一直在北京协和医院从事在脑胶质瘤临床、研究以及微创神经外科工作。近年来，他致力于推动脑胶质瘤等神经系统恶性肿瘤的诊疗规范建立、多学科诊疗模式（MDT）建设及缓和医疗公益新模式发展，并且在脑转移瘤的诊断、规范化治疗临床和研究方面做了诸多工作。近日，本刊对马文斌教授进行了专访。

记者：脑胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤，其恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残，被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。胶质瘤的治疗难点有哪些？

马文斌教授：相比肺癌、乳腺癌等高发癌症，胶质瘤的发病率并不高。整体而言，东亚人群胶质瘤发病率约为1/10万人/年，北美人群约为3/10万人/年。由于脑胶质瘤受异质性、血脑屏障、肿瘤微环境等因素的影响，尽管目前有手术治疗、放射治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段，脑胶质瘤患者的预后仍不理想。

以脑胶质瘤中恶性度最高的胶质母细胞瘤（GBM）为代表，其治疗难度大，研究进展缓慢，近15年出现的新治疗手段有限。2005年，美国食品和药物管理局（FDA）批准化疗药物替莫唑胺上市；2009年，FDA批准靶向药物贝伐珠单抗用于复发GBM患者；2016年，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，肿瘤治疗电场联合标准治疗方案治疗新诊断GBM；2020年年初，推荐瑞戈非尼治疗复发GBM，而在其他实体肿瘤所显示出疗效的免疫治疗至今未能在GBM患者中获得成功。

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手术治疗方面：①脑胶质瘤的生物学特性为侵润性，脑胶质瘤和正常脑组织并无特别显著的界限，且术中识别肿瘤难度大，尽管目前有术中磁共振成像、术中导航等技术识别肿瘤影像学边界，但对于肿瘤的生物学边界仍不能清晰识别，因此手术很难完全切除弥漫性生长的脑胶质瘤。②最大程度的保留重要神经系统功能是手术的基础，如何做到在保留功能的前提下最大程度的切除肿瘤是手术的难点，对于累及到功能区的脑胶质瘤，全切除率更低；患者一旦致残，不仅影响康复，同时推迟放化疗的开始时间，致使患者的总生存时间减少。

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放疗是脑胶质瘤治疗中重要且有效的方法，由于肿瘤侵袭生长的特性，难以避免造成正常脑组织出现放射性损伤，加之对放射性脑病及放射性坏死的担忧，放疗应用受到了许多限制。

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药物治疗同样面临诸多挑战。虽然，替莫唑胺的疗效已经获得了公认，但是仍会出现耐药问题。2005年以后，尚没有其他公认对于GBM有效的化学药物问世；因血脑屏障的特殊性及神经毒性的存在，常见的化疗药物无法用于恶性脑肿瘤。因此，脑胶质瘤化疗的研究关注于化疗药物如何能够高效跨过血脑屏障，高效富集于肿瘤中，在肿瘤微环境下实现特定的缓释，同时兼顾具备低神经毒性的要求。

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靶向治疗和免疫治疗被寄予很大希望，但由于肿瘤异质性强，有效治疗靶点不多，且学界对肿瘤形成通路的研究不够深入，患者招募困难，多种原因导致GBM靶向治疗的Ⅲ期临床试验大多以失败收场。免疫治疗也因对脑部特殊免疫环境、抗肿瘤免疫效应细胞、体部实体瘤的异同点研究不够深入，免疫逃逸机制不清等，大多数Ⅲ期临床试验也纷纷以失败告终。

记者：：我国脑胶质瘤诊疗有哪些新进展？

马文斌教授：虽然脑胶质瘤综合治疗面临诸多问题，但是随着研究的深入，国内外也取得了一些进展。我国江涛教授团队以中国人群多维组学数据库为基础，制定出国人脑胶质瘤分子分型新标准，建立了脑胶质瘤个体化分子诊疗与精准化手术技术体系，并且通过对复发脑胶质瘤多维组学数据的深入挖掘，发现了新的治疗靶点以及基于新靶点的药物。

脑胶质瘤的手术治疗的进步包括：（1）提高切除率的技术，如术中磁共振，术中超声，多模态下神经导航、荧光显微镜应用等；（2）减少术中神经功能缺失技术，如术中神经电生理检测，唤醒麻醉等，以上技术的综合应用使得神外手术更加精准、有效以及能够安全的扩大切除范围，可使患者最大获益。术前及术中根据肿瘤影像组学特征与病理及分子病理学表征进行关联、分析，也能在手术治疗时有的放矢，分子病理及影像标志物引导下的脑胶质瘤手术的理念逐步清晰。

国内在药物研发方面有一定进展，但许多成果还处于转化研究阶段。旨在缓解患者症状、维持或改善功能及生活质量的缓和医疗在国内仍有很大的进步空间，亟需积极填补这一方面的空白，很多神经外科医生甚至肿瘤科医生尚未涉及这方面。目前，北京协和医院建立了志愿者团队以及安宁缓和医疗组，有很多的热心志愿者加入。这些志愿者和社工人员、护士、专业医师等一起，共同探索符合中国国情的缓和医疗实践模式。

记者：近几年，脑转移瘤的外科治疗越来越受到医患的重视，脑转移瘤诊断以及治疗手段也在不断增加。目前，脑转移瘤诊断以及治疗手段有哪些新进展？

马文斌教授：从2019年全球癌症报告来看，每年新发恶性肿瘤患者1800万例，死亡患者900多万例，新发肿瘤患者中预计20％～30％出现脑转移，可见脑转移瘤患者人群的庞大。总体上看，肺癌、乳腺癌、黑色素瘤患者出现脑转移瘤者的比例相对较高。

近些年，原发肿瘤的各种治疗手段不断进步，使肿瘤患者的生存期得以不断延长，然而脑转移瘤的发病率随着时间的推移而逐渐增加，如果患者出现脑转移，其中位生存时间仅为6～12个月，因此脑转移瘤的预防和治疗尤为重要。与此同时，影像学检查手段不断进步如高分辨CT、特殊序列的磁共振成像、新型核素示踪剂PEC/CT、PET/MRI检查，为脑转移瘤及时发现提供可能。再者，随着对于原发肿瘤的转移途径、转移部位等的了解越来越清晰，原发灶切除后，对原发灶进行脑转移高危基因筛查与否能较好的预测脑转移的发生。因此，对高危人群做好预防性的全面检查，如基因学、组织学、影像学等检查，这将有助于预判脑转移。

脑转移瘤治疗方面，神经外科医生需要重视脑转移瘤，积极干预，要和其他学科协调起来，才能提高治疗效果。脑微环境的特殊性以及脑转移瘤的特点决定了脑转移瘤既要多学科参与规范化治疗，同时也需要个体化治疗，神经外科医生参与其中有明确的价值。脑转移瘤单发病灶较少，多发病灶较多，在治疗过程中经典的神经外科手术适应证是解除脑转移瘤/放疗坏死灶占位病变对生命的危险，解除转移灶对功能区局部的压迫侵袭；如果发现有转移病灶来源不明，需明确诊断；在靶向及免疫治疗时代，如转移灶驱动基因与原发灶可能不一致时，需要为患者进行活检以明确分子病理状态，指导或修正治疗方案。

记者：脑转移瘤诊断以及治疗手段不断向个体化、精准化发展，请您讲讲如何做到脑转移瘤的规范化治疗？

马文斌教授：目前，关于脑转移瘤的治疗国外已有多个有相应的指南指导临床规范化治疗，目前中国只有关于肺癌脑转移瘤治疗的专家共识，因此亟待完善的脑转移瘤共识出台。2019年11月，北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会成立，该委员会旨在促进资源共享、优势整合，推动我国脑转移瘤的临床和基础研究，我以及我们医院的很多医生有幸成为该委员会的一员，我们将在全国大力发展针对脑转移瘤的多学科协作团队，尽快落实脑转移瘤MDT专家共识撰写，促进脑转移瘤MDT团队建设。

记者：近几年，您在大力发展针对脑转移瘤的多学科协作团队，为促进脑转移瘤MDT建设及指南规范建立进行了很多工作，并正在撰写脑转移瘤MDT专家共识，请您讲述开展这些工作的初衷。

马文斌教授：神经外科医生对于原发脑部肿瘤诊疗并不陌生，但对于脑转移瘤我们还有很多未知。脑转移瘤的诊断和治疗手段不断增加并且愈加复杂多样化，使得脑转移瘤患者的规范化治疗成为一个需要迫切解决的问题，因此需要组成专业的MDT团队并根据脑转移瘤的循证医学证据，进行共识及指南撰写，以更好地指导临床实践。

从2014年开始，我们联合放疗科、肺癌中心、乳腺外科、肿瘤科、放射科、PET/CT中心、胸外科、泌尿外科科、妇科肿瘤等相关专业科室MDT会诊，每周会诊一次。为脑转移瘤患者提供包括接诊、手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗、随访、缓和医疗（安宁治疗）等在内的一站式全程管理，避免了患者在不同科室间奔波就诊的困难，大大提高了患者的治疗效果以及满意度。

采访的最后，马文斌教授分享了国内外诸多已经完成或者正在进行的胶质瘤药物临床试验。虽然通往成功之路有重重障碍，但是他表示对于胶质瘤治疗的未来充满信心，因为探索的脚步不停，终将见到曙光。

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