胶质瘤与癫痫

1.癫痫发作的定义

癫痫是一种异常的发作性脑神经元放电，可导致感觉功能、运动功能、行为或意识的改变。癫痫是一种病症，而非单一的疾病，特点为反复发作的(2次或2次以上)无明显原因的癫痫发作。癫痫发作可根据类型、病因及癫痫综合征进行分类。

(1)根据主要癫痫发生类型分类：①原发性全身性发作：发作的同时对称性涉及双侧大脑皮质，无局限性发作，开始即有意识丧失。该表现类型约占总发作类型的40%。②部分性(旧称局限性)发作：发病涉及单侧半球，约占癫痫发作总数的57%。新出现的部分发作意味着结构的破坏除非有其他方面的证据。③未分类的癫痫发作：约占总数的3%。

(2)根据病因(包括一些癫痫综合征)分类：①症状性(又称为继发性)：明确病因的癫痫发作，如胶质瘤诱发的癫痫属于症状性癫痫。②特发性(又称为原发性)：无潜在病因。③隐匿性：发作似乎是症状性，但实际上病因不明。④特殊综合征：与状态相关的癫痫发作。

癫痫是胶质瘤患者常见的临床症状。随着胶质瘤患者的生存期延长，癫痫成为影响患者预后和生存质量的重要因素。不同病理类型的癫痫发病率不同，低级别胶质瘤(如少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤，混合性少突星形细胞瘤、神经节细胞胶质瘤)发病率为60%~90%；高级别胶质瘤发病率明显降低，如胶质母细胞瘤发病率为30%~35%。但高级别胶质瘤较低级别胶质瘤癫痫难控制。这些差异反映了低级别胶质瘤与高级别胶质瘤发病机制的不同。

2.癫痫发生的机制与肿瘤类型

低级别胶质瘤生长缓慢，癫痫发病率高，如WHO II级星形胶质细胞瘤癫痫发生率为75%，部分反映了这些患者有较长的生存期。低级别胶质瘤通过机械和血管机制与周围正常脑组织隔离，并使周边正常脑区去神经支配，不再受正常调节。弥散性星形胶质瘤呈浸润性生长，肿瘤细胞间散在着具有正常功能的神经元组织，而后者可能受到表型异常的胶质细胞群调节，使低级别胶质瘤更易发生癫痫。胶质母细胞瘤癫痫发生率<50%，组织损伤如坏死和(或)含铁血黄素沉积是癫痫发生的主要原因。高级别胶质瘤癫痫发生率低，生存期较短。

2.1 瘤周微环境

瘤周组织的形态学变化如异常神经元迁移、突触囊泡变化、缝隙连接通道蛋白高表达(加强细胞间的联系)、局部γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸浓度变化(抑制和兴奋机制失衡)与癫痫的产生密切相关。

2.2 遗传因素

肿瘤抑制基因LGH可以影响胶质瘤的进展、肿瘤细胞的侵袭和迁移。该基因在胶质母细胞瘤及其他高级别的胶质瘤中不表达或者低表达。有人提出LGH与低级别胶质瘤癫痫的发生有关，但仍需进一步研究证实。

2.3 胶质瘤相关癫痫的大脑功能网络理论

人脑是一个复杂的网络，具有多种重要的网络属性。具体而言，脑区内部有高密度的短连接，脑区之间有长连接，网络内部神经元的同步化既是正常功能和信息加工所必需的，也可能反映了与癫痫有关的异常动力学变化。大脑功能网络是一动态而非静态的复杂结构，肿瘤和手术可能使网络的自然平衡和同步化发生变化，产生的可塑性有利于功能保留，而网络失衡后由于代偿机制产生的过度同步化则可能是癫痫的主要原因。

3.治疗

临床常以非肿瘤癲痫患者的治疗原则治疗胶质瘤相关癫痫，然而胶质瘤的治疗涉及多学科(手术、放疗和化疗)，因此治疗胶质瘤相关癫痫时，必须考虑到癫痫发生的微环境及大脑网络结构变化，从肿瘤学和癫痫学观点出发，制订全方位的个体化治疗策略，包括手术、放疗、化疗、抗癫痫药物的选用、药物动力学、药效学、药物相互作用和不良反应。

3.1 癫痫的预防治疗

临床上对于无癫痫病史的脑瘤患者手术前后是否应用抗癫痫药物仍存在争议。有研究者在20岁以上胶质瘤患者中发现60%的人在疾病发展过程中至少有一次癫痫发作，其中46%的人以癫痫发作为首发症状；15%的人尽管预防性应用抗癫痫药物，最终还是发生癫痫。一项Meta分析显示，对于无癫痫病史的脑瘤患者，抗癫痫药物并不能有效预防癫痫，不推荐预防性使用抗癫痫药物，建议在术后第1周停用这些药物。

3.2 药物治疗

研究人员证实，低级别胶质瘤患者的癫痫发病率为90%，高级别胶质瘤的为60%。低级别胶质瘤患者服用卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠后的癫痫复发率分别为70%、51%、44%，因此胶质瘤患者应首选丙戊酸钠作为抗癫痫药物。丙戊酸钠属广谱抗癫痫药物，毒性轻微，常用于治疗全身性和部分性癫痫发作。丙戊酸钠能够抑制组蛋白脱乙酰基酶，具有内在的抗肿瘤效应，使细胞去分化，癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。此外，丙戊酸钠可抑制多种耐药基因(MDR-1)的形成，降低耐药性的发生。然而丙戊酸钠的酶抑制效应有可能增加化疗患者的骨髓毒性风险。卡马西平或拉莫三嗪为治疗癫痫部分性发作的一线药物，尤其卡马西平的疗效更为显著。但其存在酶诱导的缺点，可能会影响胶质瘤患者的化疗效果。此外，对于化疗患者亦需考虑卡马西平的骨髓抑制作用。拉莫三嗪治疗症状性癫痫有效，但需要数周才能达到治疗所需的药物浓度。胶质瘤患者的肿瘤细胞中高表达多种耐药蛋白，可减少药物转运至脑实质，使血液中无足量的抗癫痫药物浓度，影响卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪的抗癫痫疗效。目前的趋势是，如果一线药物不足以控制癫痫发作，可以添加新型抗癫痫药物如左乙拉西坦或加巴喷丁，它们与其他抗癫痫药物之间无明显药物代谢动力学协同作用。左乙拉西坦不是MDR- 1或其他多耐药蛋白的底物。研究表明，添加左乙拉西坦比加巴喷丁更有效，对胶质瘤相关癫痫疗效显著。一项回顾性研究对147例脑瘤患者进行分析，发现左乙拉西坦作为最常用的添加药物使用后，95%患者的癫痫消失或仅偶有癫痫发作。

(1)停药指征：对于术前无癫痫病史的低级别胶质瘤患者，如果术后没有癫痫发作则尽早停用抗癫痫药物。有学者建议，术前有癫痫症状的低级别胶质瘤患者，如果术后无癫痫发作，则服用抗癫痫药物6个月后逐渐减量；如其后癫痫再次发作，则可能提示肿瘤复发。对高级别胶质瘤，也有学者建议术后连续服用抗癫痫药物3~6个月，逐渐减量；如有癫痫复发则检测血药浓度，并进行MRI检查排除肿瘤复发。术前无癫痫发作的高级别胶质瘤患者，术后服用1~2周逐渐减量。有学者认为由于高级别胶质瘤预后差和短期内易于复发，建议一直用药；而对于进行了放疗、肿瘤全切、状态好、无癫痫发作或不能耐受的患者可考虑停药。对于愿意服用抗癫疯药物的患者，医生要遵从患者的意愿和心理，因为良好的心理平衡对于提高患者的生活质量有很大帮助。

(2)抗癫痫药物的不良反应：长期应用抗癫痫药物可能出现认知障碍、骨髓抑制、肝功能异常、皮肤反应等不良反应。严重的皮肤反应如Stevens-Johnson综合征，主要发生在服用卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠或拉莫三嗪后4~8周。接受放疗的同时服用卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠的患者较易出现Stevens-Johnson综合征。

(3)抗癫痫药物和化疗药物的相互作用：胶质瘤患者化疗时，必须以整体观点选择最适宜的抗癫痫药物。由于抗癫痫药物与化疗药物之间的相互作用，影响这两类药物的摄取、肝内药物代谢或药物清除，改变药物分布体积，影响蛋白结合，可能不足以控制肿瘤或癫痫，也可能增加药物的毒性效应。一些抗癫痫药物(如莱巴比妥、卡马西平和苯妥英钠)可诱导肝脏细胞色素P150系统，降低数种化疗药物如亚硝脲类、紫杉醇、环磷酰胺、依托泊苷、多柔比星(阿霉素)、甲氨蝶呤等的疗效。Oberndorfer等给予胶质母细胞瘤患者洛莫司汀化疗及抗癫痫治疗，发现服用酶诱导性抗癫痫药物患者的生存期明显短于非酶诱导性抗癫痫药物的生存期（分别为10.8个月和13.9个月）。因此，酶诱导抗癫痫药物可能对胶质瘤患者的整个生存期产生负面影响。相反，丙戊酸钠作为一种广谱酶抑制抗癫痫药物，通过提高亚硝脲类、顺铂、依托泊苷的血浆浓度，增加它们的化疗药性。一些化疗药物通过诱导细胞色素P450通路的同工酶，降低抗癫痫药物的血浆浓度，抑制抗癫痫疗效。新型的抗癫痫药物如左乙拉西坦、加巴喷丁、pregablin，不与其他药物相互作用，不影响细胞色素P450或其他代谢通路，不良反应少，因此建议胶质瘤患者应用上述药物。

3.3 放疗和化疗对癫痫的影响

放疗有助于控制胶质瘤患者的癫痫发作。有研究人员观察到放疗后癫痫发作频率减少75%。具体机制不清楚，可能与放疗控制肿瘤进展有关。但是放疗产生的水肿或坏死也可能增加癫痫的发作频率。化疗方面，50%~60%胶质瘤患者服用替莫唑胺后减少了癫痫发作频率，20%~40%患者癫痫消失。因此，对于WHO II级胶质瘤部分切除且合并难治性癫痫的患者，应用替莫唑胺既可以控制肿瘤生长，也可控制癫痫，提高生活质量。

3.4 胶质瘤相关癫痫的手术治疗

如果肿瘤周边皮质的电生理变化没有达到独立继发癫痫的阶段，单独切除肿瘤即可使其失去启动和扩增癫痫的能力，能够有效控制癫痫。然而有证据支持肿瘤周边存在单独的癫痫灶，如切除颞叶肿瘤后，术中脑电监测仍可在海马和杏仁核上观察到残留棘波，这此残留棘波可能是真正独立的继发产痫灶。因此，术中采用皮质脑电监测，肿瘤切除后再处理独立继发棘波灶，有利于术后控制癫痫。早期手术不仅符合肿瘤学考虑，而且能够避免长期癫痫风险并优化患者的生活质量。Chang等研究332例低级别胶质瘤癫痫的特点及治疗，发现最常见的发作类型是全身性发作(53.5%)，其次是简单部分性(30.1%)和复杂部分性发作(31.2%)。术后1年癫痫Engel分级( 1级：术后癫痫发作完全消失或仅有先兆；2级：发作次数≤3次/年；3级：发作明显改善，减少≥90%；4级：无明显改善，减少<90%)为：1级67%，2级17%，3级8%，4级 9%。部分发作、颞叶部位、较长的癫痫病史是术前癫痫难以控制的易感因素。术前癫痫患者如果满足肿瘤全切、术前癫痫病史<1年和非简单部分性发作3个条件，术后6个月98%患者的癫痫治愈；没有满足以上3个条件者，仅44%患者无癫痫发作。该作者指出，即使病变较小或缺乏肿瘤影像学进展，低级别胶质瘤相关癫痫患者也应当早期手术，而且癫痫复发与肿瘤进展或复发程度正相关。有人研究648例高级别胶质瘤，其中153例(24%)表现为癫痫发作，术后1年癫痫控制Engel分级为：1级77%，2级12%，3级6%，4级5%。统计学分析发现，间变性星形细胞瘤、复杂部分癫痫、较大肿瘤、瘤内出血、对抗癫痫治疗效果差、术前KPS评分较低、累及顶叶、术前癫痫未能控制的患者往往术后癫痫控制不满意。该作者指出，抗癫痫药物结合手术可明显减少高级别胶质瘤相关癫痫的发生。You G等通过研究350例低级别胶质瘤，发现Ki-67过度表达患者的癫痫控制不好，首次提出Ki-67可作为一个独立分子标记预测癫痫的控制效果。

摘自：毛颖, 江涛. 胶质瘤临床医生使用手册[M]. 上海:复旦大学出版社, 2017

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